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                益生菌临床应用新进展

                一、引言

                   随着对肠道微生态结构和功能研究的不断加深,肠道菌群对机体健康的重要性越来越被重视。自1974年益生菌的概念首次被提出后,近几十年对其的认识不断加深,并发展出了益生元和合生元的概念。本文作者在复习了大量相关文献后,就其该领域最新进展作一综述。

                   二、益生菌的定义和发展

                   随着对肠道微生态结构和功能研究的不断加深,肠道菌群对机体健康的重要性逐步被认识。1974年, Parker首先提出益生菌(probiotics)的概念。该菌为有益于肠道微生物平衡的有机物质。近几十年来,益生菌的应用获得很大的发展,如在各种 腹泻、炎性肠病、短肠综合征和贮袋炎的治疗等。作为益生菌,必须具备的要素包括: ①能与人体细胞黏附;②在胃酸和胆汁中有较好的稳定性;③能产生抗微生物物质或有抗菌活性。临床上较常用的有嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、卷曲乳杆菌和酵母菌 等。1995年, Gibson等提出具有选择性刺激肠道有益菌群或益生菌本身的生长或(和)增强其活性,从而对机体产生有益作用。但在肠道不被消化的食物益生元 (prebiotics) ,主要是一些非淀粉多糖,如膳食纤维、菊粉和低聚果糖等。1998年, Rorberfroid进一步将益生菌和益生元的混和制剂,称为合生元(synbiotics)。益生菌、益生元、合生元统称为生态制剂 (ecologics)。

                   三、益生菌的功能和作用

                   1、改善肠道内环境 益生菌主要通过改善肠道 微生态平衡而促进人体健康。它可合成维生素,形成有抗菌作用的物质乙酸和脂肪酸等,也能影响肠道先天免疫系统,如加强肠道紧密连接、增加黏液分泌和促进胃 肠蠕动等。总之,益生菌作用于肠道菌群的多方面,最终有利于建立一个正常的共生菌群,防止潜在致病性病原微生物的侵袭。

                   2、免疫增强作用 微生态制剂可刺激宿主的免疫应答,增强体液免疫和细胞免疫。Schultz等研究结果表明,乳杆菌对健康人细胞免疫系统有直接的作用。此外,微生态制剂还可增强巨噬细胞的吞噬活性以及补体和网状内皮系统功能。

                   3、抗肿瘤作用 益生菌的细胞壁主要组分为细 胞壁酰二肽(MDP)和脂磷壁酸等,可激活免疫系统中的巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和B 细胞等免疫效应细胞,使之分泌具有杀瘤活性的细胞毒性效应分子,如IL-1、IL-6、TNF-α、NO以及多种抗体。同时,益生菌还可通过诱导机体产生 NO、促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞端粒酶活性等机制,以达到抗肿瘤的作用。

                   4、降低胆固醇作用 一系列体外研究认为,益生菌可能通过以下机制达到降低血胆固醇水平的作用:①产生游离胆酸盐与胆固醇共沉淀;②细菌的酶对胆酸盐的去结合作用;③胆固醇结合至细菌细胞膜或壁上;④细菌对胆固醇的吸收;⑤共沉淀和吸收作用同时发生。

                   5、其他 Lieske等的临床研究显示,摄入益生菌可降低尿草酸盐排泄率,从而预防和治疗肠源性尿草酸盐过多及其引起的泌尿系结石的目的。其作用主要是通过调整肠道菌群,限制肠道草酸盐吸收。

                   四、益生菌临床应用的新进展

                   1、炎性肠病(IBD)  IBD病人肠道内菌群发生失调,正常菌群中的某些细菌如乳酸杆菌和双歧杆菌等数量明显减少。Favier等发现,活动性克罗恩病(CD)病人粪便中双歧杆 菌量明显减少。Fabia等则发现,溃疡性结肠炎(UC)活动期时,病人粪便中乳酸杆菌等厌氧菌含量明显减少,而恢复期则与正常人差别不大。因此,有些学 者设想若给IBD病人补充益生菌,纠正肠道内菌群失调,病情可能会缓解。近2年来,全球的学者进行了多宗动物实验和临床试验,结果却显示,对于同属IBD 的UC和CD的治疗效果有一定的差异。

                   ⑴ 溃疡性结肠炎 在UC治疗 方面,显示出令人欣喜的效果。Kato等对40例中度活动性UC进行了研究,在服用抗炎药物的基础上,随机抽取的20例病人每天加服100 mL经双歧杆菌发酵过的牛奶作为处理组,另外20例服用安慰剂作为对照组,历时12周。结果显示,两组虽均达到了明显的治疗效果,但12周后处理组病人的 临床活动度评分,明显低于对照组;内镜下活动度评分和组织病理学评分也均较处理前明显降低,而对照组则改善不明显。Furrie等的结果显示,活动性UC 病人内镜下及组织病理表现,均得到明显改善,肠上皮细胞炎症因子TNF, IL-1等的表达水平,均明显降低,显示合生元制剂对活动性UC具有较好的治疗效果。

                   ⑵ 克罗恩病 传统药物治疗对 CD的效果并不理想。据Furrie等统计, 70%CD病人需要手术治疗,但术后往往很快复发,需要再次手术。而迄今为止,已有证据提示肠道菌群与CD复发有密切关系。应用益生菌改善肠道微生态,以 预防或治疗CD复发的想法应运而生。然而到目前为止的临床试验报告,却显示效果并不理想。最近,瑞典一项多中心联合的大宗临床试验结果显示,乳杆菌的 LA1属对CD复发的预防无效。益生菌制剂虽对同属IBD的UC和CD的治疗效果出现差别,但还需要更多大宗、多中心联合和临床试验,以进一步确认益生菌 在这方面的治疗作用。

                   2、手术后贮袋炎(pouchitis)  许多临床试验和动物实验证实,细菌特别是内源性细菌在手术后贮袋炎的发病机制中发挥着重要作用。应用高浓度的益生菌制剂,以调整肠道菌群和黏膜免疫反应,可预防手术后贮袋炎的发作和复发。Gosselink等研究证实,每天口服乳杆菌L·GG 2 ×109 cfu,可预防术后贮袋炎的发生及明显降低其复发率。Gionchetti等应用一种高浓度的益生菌混和制剂,包括双歧杆菌和乳酸菌等8种益生菌,也显示 贮袋炎的复发率明显减低。另外,益生菌还对贮袋炎的缓解有效。有研究认为,益生菌可能是通过调整肠道黏膜免疫反应,包括降低炎性因子IL-1β、IL-8 的表达水平,减少炎性细胞的浸润,抑制T细胞活性,增强黏膜屏障功能等而起作用的。

                   3、感染性腹泻

                   ⑴、儿童腹泻 在世界范围内已被证实,应用益生菌可降低儿童急性腹泻的发生率,包括粪肠球菌、粪链球菌SF68及某些乳杆菌属等。Mastretta等对114例病儿所做的研究表明,乳酸杆菌可预防轮状病毒所引起的医源性感染。应用益生菌还可降低腹泻的持续时间。

                   ⑵、成人腹泻  迄今为止,世界范围内对益生菌在成人腹泻中的治疗作用尚无定论。一个双盲随机研究,应用肠球菌SF68治疗78例急性感染性腹泻,用药7 d,结果研究组的腹泻次数及持续时间明显少于安慰剂组。另一个对35例AIDS病人伴慢性腹泻的双盲对照临床试验,治疗组给予酵母菌每天3g,连服1周, 对照组服用安慰剂。结果治疗组56%的病人腹泻被治愈,而对照组仅17.6%康复。相反, Pereg等对541名年轻健康男性志愿者的研究, 275名为处理组,给予富含干酪乳杆菌的酸奶,266名为安慰剂对照组,给予不含益生菌的酸奶,结果两组的腹泻发生率无明显差异。

                   ⑶、抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea,AAD)    

                广谱抗生素的应用常导致肠道菌群失调,正常菌群减少,机会致病菌大量繁殖,于是产生腹泻。与旅行者腹泻不同, Teitelbaum等分析显示,应用益生菌对预防AAD具有极好的效果。该研究建议,在服用多种抗生素的同时,可服用乳杆菌和酵母菌等,以预防AAD的 发生。Siitonen等对16例接受红霉素治疗1周后发生AAD的青年,给予富含乳杆菌L·GG的酸奶,结果与对照组相比,不仅腹泻时间明显缩短,而且 还降低了腹泻伴随腹痛等症状的发生率。另一个对188例由于各种感染使用了10 d广谱抗生素病儿的研究也显示,每天口服L·GG,可预防腹泻发生及缩短腹泻持续的时间。

                   4、腹部大手术后的应用 腹部大手术如胃肠切 除、肝移植和胰腺切除等,因创伤性大,术后机体免疫力低下,加上禁食、胃肠功能未恢复等,易导致肠道菌群失调,细菌移位诱发全身感染,甚至发生败血症而危 及生命。以肝移植为例, Rayes报道病人术后细菌感染的发生率为30%~86% ,而且很多感染是肠道衍生的。肠道细菌移位是一个重要的病因。现在一种新的观点认为,应用益生菌调整肠道菌群,增强肠黏膜免疫力,从而改善肠黏膜的屏障功 能,抑制肠道细菌移位,或许能预防和治疗术后感染的发生。Seehofer等报道,益生菌可部分逆转大鼠施行肝切除和结肠吻合术后的肠道细菌移位。 Beilin等动物实验显示,在术前2周给予益生菌制剂Biococktail,术后小鼠的免疫功能保持在较好状态, T、B淋巴细胞的活力及血IL-12的水平均在正常范围。迄今为止,全球范围内的多宗临床试验也支持以上观点。Rayes等将172例腹部大手术后的病人 随机分成三组:a组给予传统肠内及肠外营养;b组给予含活乳酸杆菌和纤维素的肠内营养;c组给予含纤维素和热的乳酸杆菌死菌的肠内营养,术后应用10 d。结果细菌感染发生率分别为31%、4%和13% ,益生菌组术后应用抗生素的天数明显缩短。2年后,他们的另一个临床试验也显示,肝移植术后病人服用含4种乳酸菌和4种纤维素的营养制剂,可明显降低术后 感染的发生率。但也有相反意见。Anderson等对137例择期腹部手术后病人的研究显示,益生菌制剂对此类病人的细菌移位、器官感染和败血症等的发生 率无明显改善。当然,不同研究结果的出现,可能与手术种类,创伤大小及益生菌种属、剂量,病例数等有关,需要进一步的确证。

                   5、其他 益生菌在其他的一些领域,也显示出积极的治疗作用。

                   ⑴ 特异性皮炎 国外已有多篇文献报道,益生菌对特异性皮炎有预防作用,具体机制尚未明了。Kirjavainen进行了水解乳+乳杆菌L·GG活菌制剂和水解乳+L·GG死菌制剂对皮疹改善的疗效比较,结果证实活菌制剂更能使皮疹得到缓解,而且无腹泻等不良反应。

                   ⑵ 预防和治疗女性阴道炎 有研究报道,将益生菌直接置入阴道,对细菌性阴道炎有一定的作用;剖谴罅恳嫔沙晒Φ叵牟≡璧挠镏,分解阴道内的糖原,产生多种有机酸(包括醋酸、柠檬酸、乳酸等),维持阴道酸性环境,抑制病原微生物的生长,从而预防和治疗细菌性阴道炎。

                   ⑶ 抑制幽门螺杆菌和;の葛つぁ 日本的田春明通过体外及动物实验筛选出具幽门螺杆菌(Hp)抑制效果的益生菌Lactobacillus gasseriOLL2716(LG21)株, 并经临床试验得到了确证。Linsalata等应用短乳杆菌治疗Hp感染者,结果显示该益生菌虽不能根除Hp,但尿素呼吸试验表明,胃黏膜鸟氨酸脱羧酶活 性及多胺水平均明显降低,表明Hp受到抑制。

                   ⑷ 治疗短肠综合征及肠激惹综合征  已有学者应用益生菌制剂治疗这两种疾病,并取得了一定的效果。日本的金森丰等应用短双歧杆菌等的合剂治疗小儿短肠综合征,结果治疗后肠道菌群很快即转为以 益生菌为主的菌群,致病性微生物明显受抑制。Tsuchiya等应用一种新的合生元制剂SCM-Ⅲ治疗肠激惹综合征, 6周后病人腹痛和胃胀的症状明显改善,便秘或腹泻的病人排便习惯也得到了改善。

                   ⑸ 预防结直肠癌 前已述及, 益生菌可能通过多方面的机制拮抗肿瘤的发生,如提高免疫力、促进肿瘤细胞凋亡等。已有学者在临床上进行了有意义的探索。一项为期4年的研究显示,虽然益生 菌L·casei不能明显降低结直肠良性肿瘤根治术后结直肠癌的发生率,但益生菌组发生的肿瘤异型性低,分化较好。

                   五、益生菌制品的安全性

                   益生菌在临床很多领域显示了广阔的应用前景,然而很多问题还需进一步的研究。产品的安全性就是其中之一。

                益生菌制品通常作为食品或饮食的补充被人们所食用,其含有能在人类肠道中生存的微生物,大多数已被广泛地使用,对人 体的代谢无不良反应。然而,当考虑其安全性时,潜在的不良反应包括有系统的感染,代谢的改变和基因转换等。免疫功能异常者应谨慎使用这些产品。因为某些乳 酸菌、链球菌和肠球菌类含有潜在的致病机会。目前,已经出现一些益生菌相关疾病的报道,如De Groote等报道1例短肠综合征病儿益生菌治疗后,口服的益生菌反而成为感染的病原体。另外,益生菌的临床效果与众多的因素有关,如细菌的类型、数量、 给药方法和其他潜在的因素等。在任何情况下推荐一种益生菌制品,都需要对这些因素进行慎重的分析。当临床医师考虑采用一种益生菌疗法时,应清楚和理解该产 品的性质是非常必要的,尤其是一些新近出现的非传统性益生菌,由于未经长期的安全性试验,使用应当格外慎重。对早产儿、AIDS或正在进行免疫抑制治疗的 病人,使用尤须谨慎。

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